CAR-T療法作為一種新興的腫瘤免疫精準(zhǔn)療法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療中有顯著療效，被普遍認(rèn)為是人類最有潛力攻克癌癥的療法之一。然而，CAR-T療法引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重影響了該療法的安全性，也限制了其臨床推廣。目前解決細(xì)胞因子風(fēng)暴最有力的策略是控制CAR-T細(xì)胞活性，而如何安全、精準(zhǔn)控制其活性是全球科學(xué)家共同面臨的挑戰(zhàn)。

　　經(jīng)過(guò)六年半科研攻關(guān)，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葉海峰團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)造性地開發(fā)出通過(guò)葡萄酒成分白藜蘆醇調(diào)控的基因表達(dá)裝置，并率先應(yīng)用于腫瘤免疫治療中，該裝置可以在盡可能降低毒性的情況下提高體內(nèi)的腫瘤免疫治療效果。昨天，這一研究成果在《美國(guó)科學(xué)院院刊》發(fā)表。

　　CAR-T療法通過(guò)改造患者自身T細(xì)胞，使其能夠識(shí)別腫瘤抗原從而消除腫瘤細(xì)胞，從根本上改變了傳統(tǒng)癌癥療法。CAR-T細(xì)胞回輸體內(nèi)的快速反應(yīng)可能會(huì)引起免疫介導(dǎo)的毒副作用，但有效的治療效果又需要足量CART細(xì)胞的強(qiáng)大擴(kuò)增和激活。因此，很難去確定一個(gè)適當(dāng)?shù)腃AR-T細(xì)胞劑量來(lái)平衡功效和毒性，再加上個(gè)體化差異，不同患者所產(chǎn)生的不同反應(yīng)使其更加復(fù)雜。

　　以此臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，葉海峰團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了白藜蘆醇調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控系統(tǒng)。白藜蘆醇，是一種有益于人類健康的非黃酮類多酚化合物，在葡萄、花生、虎杖等植物中普遍存在，具有抗氧化、抗炎及心血管保護(hù)等作用。

　　研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了白藜蘆醇調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達(dá)的抑制系統(tǒng)和誘導(dǎo)系統(tǒng)，并分別安裝至人的原代T細(xì)胞中，從而實(shí)現(xiàn)通過(guò)白藜蘆醇的劑量和給藥時(shí)間來(lái)調(diào)控CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的響應(yīng)程度。當(dāng)白藜蘆醇不存在的情況下可持續(xù)性表達(dá)CAR并殺傷腫瘤細(xì)胞，而當(dāng)加入白藜蘆醇時(shí)，則抑制CAR受體的表達(dá)，關(guān)閉CAR-T細(xì)胞的功能。通過(guò)優(yōu)化，研究人員在T細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了可逆調(diào)控CAR的表達(dá)、細(xì)胞因子釋放及腫瘤細(xì)胞殺傷。

　　在白血病小鼠模型中，通過(guò)口服或者腹腔注射白藜蘆醇都可以精準(zhǔn)調(diào)控誘導(dǎo)型CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，從而延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間。

　　“提高了CAR-T細(xì)胞的可控性，可避免由于持續(xù)激活引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴等毒副作用�！比~海峰說(shuō)。更重要的是，白藜蘆醇具有保健和藥用價(jià)值，被視為一種特別適合臨床應(yīng)用的觸發(fā)分子開關(guān)。該研究所構(gòu)建的白藜蘆醇調(diào)控基因表達(dá)系統(tǒng)，為未來(lái)基于基因和細(xì)胞治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了一種安全、精準(zhǔn)可控的新工具。

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