北京時間12月29日清晨，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表一項中國產新冠藥物3期隨機對照臨床試驗，其結果表明，對于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續(xù)臨床康復時間方面，國產新冠藥物VV116是4天，非劣于輝瑞帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）的5天，兩者的藥物風險比為1.17，且VV116的不良事件更少。

這項試驗由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光院士牽頭，在瑞金醫(yī)院、浦東醫(yī)院、上海公衛(wèi)中心、仁濟醫(yī)院、曙光醫(yī)院、同仁醫(yī)院，華山醫(yī)院等7家上海定點收治新冠患者的醫(yī)院開展，是奧密克戎變異株流行期間首個針對新冠患者開展的國產口服抗病毒藥物“頭對頭”3期臨床試驗。VV116是由中國科學院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復制酶小分子抑制劑。

這是NEJM發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗，其在今年3-5月的上海疫情極度困難時期高質量完成，尤為難能可貴。記者采訪了相關專家，聽他們講述這款藥的誕生由來，以及這項高難度的臨床試驗是如何完成的。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》刊發(fā)中國產新冠藥物VB116的3期隨機對照臨床試驗成果

醫(yī)學界第一學刊認可國產新冠藥的臨床試驗成果

什么是“頭對頭”試驗？研究成果在NEJM上發(fā)表又意味著什么？

“頭對頭，就是將臨床上已經使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。Paxlovid是目前全世界治療新冠的第一藥物，敢于在這個時期拿國產自研的藥物和Paxlovid直接比療效，本身就是一種大膽挑戰(zhàn)和突破?！敝锌圃荷虾Ｋ幬锼饧芯繂T徐華強解析。

呼吸重癥專家、中日醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任曹彬教授在解讀這項臨床試驗時指出，VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。受試者中，僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬于新冠輕型患者。結果表明，VV116 組中位癥狀恢復時間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復時間為5天?？共《舅幬锞嚯x發(fā)病的使用時間，是影響藥物效果的關鍵因素。發(fā)病時間5天內使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復時間方面相當。在新冠病毒（鼻咽拭子）檢測轉陰方面，兩組也保持了相當?shù)乃健?/p>

他認為，在安全性方面，VV116與Paxlovid也表現(xiàn)出類似良好的安全性，甚至在某些不良反應發(fā)生率方面低于Paxlovid，尤其是味覺障礙。Paxlovid是奈瑪特韋和利托那韋的復合制劑，其中利托那韋因通過肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用。對部分無法停用基礎用藥的患者十分不便。因此，在安全性和用藥方便性方面，VV116可能更為良好。

VB116的3期隨機對照臨床試驗顯示，兩種藥物在給藥后不良人群對比

那么，研究成果登上《新英格蘭醫(yī)學雜志》有多難？在美國有近30年科研經歷的徐華強說：“在美國科學界有一種說法，從哈佛大學麻省總醫(yī)院走出來的醫(yī)生可以獨步天下，作為麻省總醫(yī)院創(chuàng)辦的NEJM，是獨一無二的醫(yī)學學術第一權威刊物，我們熟悉的《柳葉刀》也只能排全球第二位。學界一致公認，發(fā)Science難、發(fā)Nature難，發(fā)NEJM是難上加難?！?/p>

《新英格蘭醫(yī)學雜志》是由美國麻州醫(yī)學協(xié)會出版的評審性質醫(yī)學期刊和綜合性醫(yī)學期刊，創(chuàng)刊于1812年，是全球影響因子最高的醫(yī)學學術期刊，世界上每天都有數(shù)不清的臨床試驗成果，如此嚴苛挑剔的NEJM為什么會選中VV116的3期“頭對頭”臨床試驗結果呢？徐華強認為，這充分說明這項試驗研究富有成效、成果有無比珍貴的價值，NEJM的評審都是國際權威醫(yī)學專家，絕大部分都不是中國人，他們超越國界，不帶任何的偏見，以科學的目光判定來自中國的研究成果，難能可貴。

瑞金醫(yī)院的醫(yī)護人員夜間查房，查看昏迷重癥病人的瞳孔反射

新藥將有助抗疫

據曾參與VV116臨床前研發(fā)工作的徐華強研究員回憶，2020年新冠疫情爆發(fā)后，著名藥學家、中科院上海藥物研究所原所長蔣華良院士召集所里的課題組，請大家把手頭的課題都先放一放，一起攻關這一關乎全世界人民健康的緊急難題。2020年1月19日，中科院上海藥物所成立了抗疫攻關小組，300多位科研人員放棄假期，發(fā)揮各自的科研優(yōu)勢，聯(lián)手攻關。

一周后，蔣華良院士與清華大學饒子和院士領導的攻關團隊在全世界率先測定新冠病毒3CL水解酶（Mpro）高分辨率晶體結構，并將這一結構毫無保留地向世界公開。

知道病毒長什么樣了，下一步就要搞清楚它是如何復制的，如何突破人體的免疫防線，怎樣才能限制它的復制。

“我們在研究中發(fā)現(xiàn)，RNA復制酶作為新冠病毒轉錄復制的核心組件，其功能在病毒變異中高度保守，如果能把病毒的RNA復制酶限制住，活性降低了，那么不管它怎么變異，都很難在人體內復制、存活。而且，我們發(fā)現(xiàn)具有抗病毒活性的核苷類藥物，在抑制新冠RNA復制酶上同樣有效。”徐華強說。

經過46天的日夜奮戰(zhàn)，徐華強團隊成功解析新冠肺炎病毒RNA復制酶單獨結構以及結合RNA和抑制劑瑞德西韋復合物的冷凍電鏡結構，闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細機制，該成果2020年5月發(fā)表于國際頂刊《科學》上。

上海藥物所沈敬山團隊研究核苷類藥物已經有近20年的時間，徐華強團隊的這一成果為他們送來了重要的作戰(zhàn)線路圖，“相當于把新冠病毒的可能靶標找出來了，把鎖畫出來了，提供給沈敬山老師的團隊去尋找開鎖的鑰匙?！?/p>

沈敬山團隊在100多種候選小分子化合物中，夜以繼日地試驗、篩選，終于找到了幾種候選藥物，進而又進行改良，把通常作注射劑狀的藥物改良為口服藥物?！爸饕歉鶕鹿诓《竟羧梭w上呼吸道、肺部的特點，進行藥物改良。”

據介紹，VV116在體外對新冠病毒原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用；在小鼠模型上，低劑量的VV116就可將肺部病毒滴度降低至檢測限以下，可顯著改善肺組織病理變化，表現(xiàn)出較強的抗病毒功效。臨床前的藥代動力學等研究結果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代謝為母體核苷，并在體內組織廣泛分布。2021年底，VV116在烏茲別克斯坦率先獲批用于新冠治療。

藥理學家、中國工程院院士丁健教授點評VV116時指出，RNA復制酶是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標之一，針對此靶標研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，該項VV116與Paxlovid口服治療新冠比較的臨床研究，進一步驗證了VV116治療奧密克戎變異株感染患者的有效性和安全性。

丁健教授還表示，抗新冠病毒藥物是有效應對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎上，出臺二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實施疫情更加科學精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發(fā)、生產和儲備。口服小分子抗新冠病毒藥物具有使用方便、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。

醫(yī)護人員關心關愛病房中的老人，將他們推送到窗邊感受陽光

疫情重壓下的高標準試驗

臨床前的研發(fā)歷盡千辛萬苦，藥物真正進入臨床后又是一道又一道的難關。在VV116孕育誕生的3年里，蔣華良院士沒有睡過一個安穩(wěn)覺，他和參與VV116研究的各個團隊、上海各大醫(yī)院的專家團隊一輪又一輪地商討方案，就在2022年12月23日他驟然離世的當天上午，他開了兩個小時的線上協(xié)調會，籌備VV116藥品上市許可申報事宜。

據瑞金醫(yī)院相關研究團隊介紹，這項研究是今年上半年大上海保衛(wèi)戰(zhàn)中完成的。在今年3月起，瑞金醫(yī)院不僅在48小時內完成定點醫(yī)院的轉換和陽性感染者的收治，派出21支醫(yī)療隊參與各定點醫(yī)院和方艙救治，完成核酸檢測等多重任務，更是在繁忙的臨床救治之際，全力以赴、保質保量完成了VV116的三期非劣效性觀察者設盲的隨機對照臨床試驗。

瑞金醫(yī)院歷來重視從臨床發(fā)現(xiàn)問題、通過科研解決問題、再回到臨床造福病人的轉化研究。尤其2019年轉化醫(yī)學國家重大科技基礎設施（上海）投入試運行后，這個5.4萬平方米，設有300張研究型病床的中心，圍繞國家創(chuàng)新戰(zhàn)略和健康中國戰(zhàn)略，已經建設起標準化臨床生物樣本庫、臨床資源深度分析與挖掘平臺、生物標記物與藥物研發(fā)及新藥創(chuàng)制平臺、診斷試劑與儀器開發(fā)平臺、分子病理與影像技術研究平臺和臨床研究型病房六大平臺，成功構建了臨床研究、平臺運營體系。而基于轉化醫(yī)學中心的建設，也形成了與科研機構、研究院所、生物醫(yī)藥企等緊密、融合的開放與合作機制。同時，培養(yǎng)出一支優(yōu)秀的、高效運行的研究團隊。

“入組的新冠病人來自于瑞金北部定點醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院負責運營管理的各大方艙以外，還獲得了上海多個定點醫(yī)院和方艙的大力支持?！比鸾疳t(yī)院副院長趙任介紹，“基于瑞金醫(yī)院總院發(fā)熱門診和病毒實驗室強大的臨床接診能力和實驗室檢測能力，為VV116臨床試驗對象的順利入組發(fā)揮了積極作用?！?/p>

“在VV116的臨床試驗中，入組對象主要設定為有癥狀且進展風險高的輕中度新冠成人患者，這類患者多數(shù)具備基礎疾病，感染新冠病毒后本身基礎疾病有進一步加重的風險，同時服用VV116或對照組藥物后，也可能會有一定的藥物不良反應發(fā)生率，這些都需要臨床上密切關注患者病情變化，給予積極有效的救治?！比鸾疳t(yī)院醫(yī)務處長高衛(wèi)益說，瑞金醫(yī)院在定點醫(yī)院配置了多層級的診療團隊，包括醫(yī)院專家組和由多學科組成的臨床診療組，負責臨床試驗對象的臨床觀察和救治，確保醫(yī)療安全。專家組由中華醫(yī)學會呼吸病學分會主任委員、瑞金醫(yī)院黨委書記瞿介明親自掛帥，帶領院級專家團隊共同“望聞問切”，借助遠程對話、床邊會診可視化系統(tǒng)，指導新冠危重癥患者救治。多學科診療組由臨床醫(yī)、護、營養(yǎng)、心理等多學科醫(yī)護團隊共同組成，兼顧試驗對象的身體照護和人文關懷，幫助他們平穩(wěn)度過感染期的生理不適，同時緩解焦慮情緒，全程配合順利完成臨床試驗過程。

當時，中國工程院院士、瑞金醫(yī)院院長寧光領銜指揮團隊，連續(xù)3個多月駐守醫(yī)院運管指揮中心，白天進行全院人員、物資、設備、空間等所有醫(yī)療資源的統(tǒng)籌調配；每天晚上科研討論如期舉行，每晚8點的VV116臨床試驗進展線上會議雷打不動。

“正是所有同道全力以赴，我們才能順利完成這項研究。”寧光說，“如今中國疫情政策轉向，國門即將打開，我們這項研究不僅為全球抗新冠小分子藥物的研發(fā)和臨床應用提供了寶貴的數(shù)據和經驗，也將為中國抗疫事業(yè)做出貢獻?！?/p>

曹彬教授評價，在面對疫情重大壓力下，仍堅持高標準開展新藥臨床試驗的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴謹科學研究的團隊和受試者及家屬表示敬意，感謝他們?yōu)樾鹿诨颊咴\療進步所做的努力，不斷積累可靠循證依據，保障患者的臨床獲益。

（圖片均由上海瑞金醫(yī)院提供）

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